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Mehr als Mikroskope zeigen können

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Computersimulaties machen sichtbar, wie ein wichtiges Stammzellprotein eingewickelte DNA öffnet

Een internationaal Forscherteam heeft een Schlüsselproteïne für die Umwandlung von adulten Stammzellen in Zellen, die embryonale Stammzellen ähneln visualiseert, in noch nie dagewesener Detailgenauigkeit. Durch die Kombination von Experimenten und Computersimulationen konnte das Team veranschaulichen, wie das Oct4-Protein kurze DNA-Stücke bindet und öffnet, während es um nukleare Speicherproteine ​​​​(Histone) ist, genau die in unserem Genom. Das Team wurde von Zwei Forschern des Max-Planck-Instituts für Molekulare Biomedizin in Münster geitet: Hans Schöler und Vlad Cojocaru (jetzt an der Babeş-Bolyai Universität Cluj-Napoca in Rumänien und der Universität Utrecht in de Nederlanden).

Volwassen Zellen kan worden gemengd met vier eiwitten van embryonale stammen van zellähnliche Zellen (induzierte pluripotente Zellen, iPSC). In de afgelopen jaren is de technologie van de zellulären Umprogrammierung einen großen Beitrag zur Krankheitsmodellierung, Arzneimitteltwicklung und zu Zellersatztherapien geistet. Allerdings sindviele Fragen zu den moleculaireen Mechanismen dieser Umwandlung noch unbeantwortet. Ein wesentlicher Schritt ist zum Beispiel die ffnung der DNA in den umzuwandelnden Zellen. Jede unserer Zellen enthält etwa zwei Meter DNA, dat is verpakt in einer als Chromatin bezeichneten Struktur sind. Im Chromatin is die DNA eng um Histon in sich wiederholenden Struktureinheiten, den zo genannten Nukleosomen, gewickelt. Van wie zijn deze vier eiwitten die DNA tot expressie hebben gebracht in erwachsenen Zellen?

Drie van de vier eiwitten werden beschreven als baanbrekende translatiefactoren, dat wil zeggen binding aan specifieke DNA-sequenties, die in Nukleosomes eingewickelt sind, und haben die Fähigkeit, Chromatin direkt of indirect zu öffnen. Unter diesen drei Faktoren stichtte Oct4 hervor, dat er voor die Erhaltung embryonale Stammzellen verschillende Spezies en voor die Reprogrammierung menschlicher Zellen unerlässlich ist. 4 okt wurde in den späten 80er-Jahren von Hans Schöler etwa zeitgleich mit Zwei anderen Labors entdeckt und ist der einzige unersetzliche Faktor in Shinya Yamanakas Nobelpreis-Cocktail zur Reprogrammierung overspelige Zellen in pluripotente Zellen. Vor etwa zehn Jahren beschrieben Abdenour Soufi und Ken Zaret Regions von packter DNA, die werden gebundeld in de frühen Stadien der Reprogrammierung von Oct4.

Caitlin MacCarthy, Postdoc in de Gruppe von Hans Schöler en een der Hauptautoren der Studie, führte die Experimente im Nasslabor durch. Im Rückblick auf ihre Arbeit erklärt MacCarthy: „Die Experimente waren anspruchsvol meer als we erwartet hatten waren. Die Arbeit mit gemischen of nativen Nukleosomen ist sehr technical, da sie sehr dynamic sind, im Gegensatz zu künstlich zu diestabilich her een sie bindet“. Was passionrt ook, wenn Oct4 een Nukleosomen bindet?

Computergebaren Nanoskop

Um diese Frage zu antwoord, zeg Jan Huertas, ebenfalls ein Hauptautor der Studie, die Simulationen zur Verfügung, die daar met seiner Doktorarbeit am Max-Planck-Institut in Münster durchgeführt hat. Er und Vlad Cojocaru nutzten das Computernanoskop, um zu visualisieren, die Oct4 an Nukleosomen und deren Struktur beeinflusst bindt. Met de Begriff Computer nanoskop bezeichnen Forscher is een van de regels van computersimulatiemethoden, die ermöglichen zijn, die Bewegungen von Molekülen im Laufe der Zeit sichtbar zu machen.

Die Genauigkeit dieser Methoden ist inzwischen so hoch, dass man sich princeellen kann, that Moleküle unter einem sehr hochauflösenden Mikroskop zu beobende. Nukleosomen sind, die alle macromoleculaire structuren in unseren Zellen, dynamisch. Ze bewegen zichzelf, bewegen zichzelf, ‚atmen‘, wickeln sich aus und wickeln sich wieder ein. Diese Movements in Experiments sichtbar zu machen, ist oft unmöglich. Huertas erklärt: „Es ist so erstaunlich, diese großen moleculaire Strukturen mit all ihren Atomen auf dem Computer zu beobchten und zu erase, dass das, was man sieht, dem, was tatsächlich passionrt, sehr nahe kommt.“

okt4 öffnet nucleosomen

In den von ihnen erstellten Echtzeitfilmen von Oct4-Nukleosomenkomplexen, dat zijn juwelen ein bis three Mikrosekunden der Lebensdauer des Komplexes, beobachteten Huertas und Cojocaru, die 4 oktober in der Lage ist, die Nukleosomen zu öffnen. Beschrijving van de mechanismen Dieser ffnung im atomaren Detail, indem sie de Bewegungen von Freien und Oct4-gebundenen Nukleosomes. Interessanter is dat de ffnung von der Position der von Oct4 erkannten DNA-Sequenz auf dem Nukleosom und von der Mobilität der endständigen Flexiblen Regionen der Histon, den so genannten Histonschwänzen, ab.

Die Forscher sind von den Auswirkungen ihrer Arbeit und den Zukunftsaussichten begeistert. Cojocaru, jetzt ein leitender Forscher an der Babeş-Bolyai-Universität, der auch als Senior Researcher bij der Universität Utrecht en als Gastwissenschaftler am Max-Planck-Institut in Münster tätig ist, sagt: „Wir say here zum ersten Mal im atomaren Detail nicht nur, wie Oct4 an verschillende Nukleosomes bindet, sondern auch, wie die Bindung von Oct4 sisters mit den Histonschwänzen die strukturelle Flexibilität dieser Nukleosomen beeinflusst.“ MacCarthy fügt hinzu und erklärt, warum dies so aufregend ist: „Weil die Histonschwänze, wie die Pionierfactoren, ebenfalls wichtige Regulatoren der Geneexpression sind. Während Baanbrekende factoren an die DNA binden, um Chromatin zu öffenzenktiven ton Geneationzukenzen-regio, degenen die definiëren zou kunnen worden uitgedrukt in deen Genes.“

Huertas erklärt weiter: „Bislang war es ein Rätsel, wie Histonschwänze die Fähigkeit von Pioneerfaktoren beeinflussen, Nukleosomen zu bind und zu öffnen. von Zellschicksalen en Krebs.“ Cojocaru ist überzeugt, dass „der Mechanismus, den wir hier beschreiben, eine Wissenslücke im Verständnis dessen schließt, wie Faktoren wie Oct4 Zellschicksalstransitionen einleiten. Computersimulaties werden das Herzstück dieserde zukünftigense Entise

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